refik.in.ua 1



БИСОПРОЛОЛ - ПРЕПАРАТ ВЫБОРА В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

По данным ВОЗ в мире около 17 миллионов смертей ежегодно связаны с патологией сердца и сосудов. Артериальная гипертензия (АГ) – наиболее распространенное сердечно–сосудистое заболевание. Лечение артериальной гипертензии представляет собой одну из наиболее актуальных задач современной кардиологии. Это связано как с высокой распространенностью АГ, в т.ч. в Украине,- больше 30% взрослого населения, так и с высоким числом осложнений заболевания, таких как в первую очередь мозговой инсульт и инфаркт миокарда, которые приводят к утрате трудоспособности, инвалидности и смерти.

К настоящему времени существуют многочисленные доказательства того, что эффективное лечение АГ не просто позволяет снизить артериальное давление (АД) , но и существенно улучшает прогноз заболевания, в частности, уменьшает смертность и вероятность осложнений.

Согласно современных рекомендаций ВОЗ и Международной организации АГ для лечения больных в качестве препаратов первого ряда предлагается использовать шесть классов антигипертензивных средств:


  1. Диуретики

  2. Б-адреноблокаторы

  3. Ингибиторы АПФ

  4. Антагонисты ионов кальция

  5. Антагонисты ангиотензина ΙΙ

  6. Альфа-адреноблокаторы

Одними из наиболее широко известных антигипертензивных препаратов, которые могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, являются b-адреноблокаторы (ББ). ББ используют для лечения АГ с конца 60–х годов. По способности снижать систолическое и диастолическое АД они не уступают или даже превосходят препараты других групп (диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты кальция). Существуют дополнительные показания, свидетельствующие об особой целесообразности назначения именно ББ у больных с АГ – перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, нарушения сердечного ритма. В настоящее время ББ получили широкое распространение в клинической практике, так как обладают высокой аффинностью к соответствующим рецепторам на клеточных мембранах (блокируют b–адренорецепторы). Однако они различаются между собой по степени избирательности действия на разные подвиды этих рецепторов, по наличию дополнительных свойств, а также по продолжительности действия. Выделяют два основных типа b–адренорецепторов – b1 и b2–адренорецепторы. Первые из них расположены, в основном, в сердечной мышце, b2-рецепторы локализуются преимущественно в сосудах и легких. В физиологических условиях соотношение b1/b2-рецепторов составляет 70-80%/30-20% в левом или правом желудочке сердца. Препараты, действующие более избирательно на b1-рецепторы, относятся к селективным b-адреноблокаторам . Селективные b-адреноблокаторы в меньшей степени вызывают нежелательные эффекты со стороны органов, в которых расположены b2-рецепторы. Степень селективности разных ББ различна и составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 для атенолола и бетаксалола, 1:20 для метопролола и 1:75 для бисопролола. Считается, что селективные ББ обладают более выраженным гипотензивным эффектом, чем неселективные ББ. Не менее важно то, что наличие селективности расширяет возможности использования ББ при наличии сопутствующих заболеваний и снижает риск появления ряда побочных эффектов. Так, селективные ББ с меньшей вероятностью могут вызывать бронхоспастические явления, поскольку 2– адренорецепторы расположены в основном в легких (блокада этих рецепторов вызывает усиление тонуса бронхов). Селективные ББ в меньшей степени, чем неселективные ББ, увеличивают периферическое сосудистое сопротивление, поэтому их можно шире использовать у больных с нарушениями периферического кровообращения (например, у больных с перемежающейся хромотой).


Наименьший риск развития побочных эффектов, связанных со стимуляцией b2-адренорецепторов, отмечается при применении бисопролола. Результаты исследований свидетельствуют, что бисопролол представляет собой высокоселективный b1-блокатор без внутренней симпатомиметической активности. Его гемодинамическое действие состоит в снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое и при физической нагрузке, уменьшении сердечного выброса и незначительном (обычно в первые дни лечения) повышении общего периферического сопротивления сосудов. В рекомендуемых дозах (5 и 10 мг) препарат практически не проявляет антагонистической активности в отношении b2-адренорецепторов и, следовательно, не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия или гипокалиемия. Бисопролол является высокоселективным ББ, избирательность его действия в отношении 1–рецепторов существенно превосходит таковую метопролола и атенолола – наиболее известных селективных ББ. Препарат не обладает собственной симпатомиметической активностью. Период полувыведения бисопролола составляет 10–12 ч, это позволяет назначать его 1 раз в день. Бисопролол обладает свойствами липофильного b-адреноблокатора, что обусловливает его быстрое и почти полное (до 90%) всасывание из желудочно-кишечного тракта, высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначительный и составляет менее 10%. Прием пищи не изменяет фармакокинетику бисопролола, т.е. больной может принимать его как до, так и после еды. Это имеет очень важное значение, поскольку увеличивает приверженность больных к лечению. Максимальная концентрация достигается через 2-4 ч. Препарат не проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Связывание с белками плазмы – 30%, что снижает вероятность взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками. Лечение больных с нарушениями функции печени или почек очень часто затруднено из-за того, что метаболизм применяемого препарата зависит от состояния этих органов. Половина принятой дозы бисопролола выводится с мочой, а остальная ее часть подвергаются метаболизму. Следовательно, почечный клиренс составляет порядка 50% от общего клиренса бисопролола. С фармакокинетической точки зрения, такой сбалансированный общий клиренс является идеальным, поэтому у больных с выраженным снижением функции печени или при нарушении функции почек фармакокинетика бисопролола претерпевает незначительные изменения. Только в случае выраженных нарушений функции почек и у пациентов с анурией период полувыведения препарата может возрасти более чем в 2 раза. Бисопролол не накапливается в организме больного.

Гипотензивное действие бисопролола основано на снижение сердечного выброса, уменьшении ЧСС и силы сердечных сокращений, снижении секреции и концентрации ренина в плазме, угнетающем влияние на сосудодвигательные центры. В рандомизированном двойном слепом 4-недельном исследовании BISOMET 87 пациентов с АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопролола один раз в сутки. Эффекты b-адреноблокаторов в отношении систолического артериального давления (АД) и ЧСС на фоне физической нагрузки через 3 и 24 часа после введения препарата сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 часа после приема эффект бисопролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 часа существенных различий в действии препаратов не наблюдалось. Остаточный эффект бисопролола через 24 часа по отношению к 3-часовому его уровню (86-93%) был выше, чем у метопролола (53-66%). На основании результатов исследования был сделан вывод, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузке в течение всего 24-часового интервала после приема препарата. Гипотензивный эффект бисопролола сравнивался и с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании больные АГ получали бисопролол в дозе 10-20 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия по 20-40 мг 2 раза в день. Было установлено, что по гипотензивному действию и переносимости бисопролол существенно превосходит нифедипин. В специальном исследовании изучали эффективность комбинированного применения бисопролола и гидрохлоротиазида у 512 больных с мягкой и умеренной АГ. Каждый из препаратов назначали в нескольких дозах (бисопролол от 2,5 до 40 мг, гидрохлоротиазид от 6,25 до 25 мг). Продемонстрировано, что комбинированное назначение этих препаратов в минимальных дозах хорошо переносится больными и вызывает снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже у 61% больных.


Установлена дозозависимость гипотензивного действия бисопролола. При 2-3-месячном лечении больных легкой и умеренной АГ бисопрололом в дозах 5, 10 и 20 мг/сут систолическое АД снижалось соответственно на 10-12%, 14% и 18-20%. По мере возрастания дозы увеличивалось и число больных с уровнем диастолического АД 90 мм рт. ст. и ниже.


Исследование по сравнению эффективности бисопролола (10 мг в сутки) и ингибитора АПФ эналаприла (20 мг в сутки) с участием 57 больных с мягкой и умеренной АГ, показало, что бисопролол обладает несколько более выраженной гипотензивной активностью. АД в положении лежа при приеме бисопролола снизилось с 163±2/102±1 до 144±3/86±1 мм рт.ст, а при приеме эналаприла – с 163±2/102±1 до 148±3/90±1 мм рт.ст. Частота побочных эффектов была больше при приеме эналаприла. Оба препарата положительно влияли на показатели качества жизни, причем различий между ними в этом выявлено не было. Важно, что бисопролол дает достаточно равномерный эффект: соотношение пикового эффекта к конечному эффекту при применении бисопролола составляет около 91,2%, что существенно больше, чем при применении атенолола (31%). При сравнении выраженности гипотензивного эффекта бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых людей (старше 60 лет) значимых различий обнаружено не было, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (83,8% против 76,1%). Большее число пожилых пациентов отвечало также на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых больных существенно не отличалась. В другом исследовании показано, что бисопролол эффективнее атенолола у курильщиков.

Антиишемическое действие бисопролола обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде, уменьшения ЧСС, силы сердечных сокращений и улучшения перфузии миокарда. Поэтому применение бисопролола оправдывается при наличии стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии (АГ), нарушений сердечного ритма, в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ), а также у больных, перенесших ИМ. Эффективность бисопролола при ишемической болезни сердца (ИБС) была доказана в нескольких исследованиях. Одно из них (TIBBS) было проведено в Европе и включало 330 больных как с подтвержденной стенокардией напряжения, так и с эпизодами преходящей немой ишемии миокарда. Пациенты в течение месяца получали бисопролол 20 мг/сут или ретардную форму нифедипина 40 мг/сут, после чего доза удваивалась. Было продемонстрировано, что бисопролол эффективнее нифедипина уменьшает число приступов стенокардии. Эпизоды немой ишемии миокарда в группе бисопролола также возникали достоверно реже, а их продолжительность была достоверно меньше. У части больных на фоне приема бисопролола полностью исчезли приступы стенокардии, а число осложнений, таких как ИМ и внезапная смерть, оказалось при длительном наблюдении в 1,5 раза меньшим, чем в группе нифедипина. Установлено, что у больных ИБС бисопролол не только уменьшает выраженность симптоматики, но и улучшает прогноз.

Основные механизмы действия бисопролола при хронической сердечной недостаточности (ХСН) включают: уменьшение ЧСС, антиаритмическое действие, снижение электрической нестабильности миокарда, предупреждение гибели кардиомиоцитов, блокаду процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение полостей сердца), нормализацию диастолической функции левого желудочка, восстановление чувствительности рецепторов к внешним стимулам, уменьшение гипоксии миокарда, снижение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС), увеличение сердечного выброса. В исследование CIBIS был включен 641 пациент с ХСН III-IV функционального класса по NYHA с фракцией сердечного выброса менее 40%. Бисопролол добавлялся к традиционной терапии вазодилататорами и диуретиками; начальная доза 1,25 мг возрастала в течение месяца максимально до 5 мг. В дальнейшем больные наблюдались в течение 2 лет раз в 3 месяца. На фоне терапии бисопрололом значительно снизилась частота госпитализаций по поводу сердечной декомпенсации, у 21% пациентов с ХСН снизился функциональный класс по NYHA. Бисопролол не оказывал статистически значимого влияния на общую смертность (16,6% против 20,9% в группе плацебо), но среди пациентов с дилатационной кардиомиопатией летальность достоверно снизилась. В международном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 2647 больных с ХСН III-IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса менее 35%. Всем больным бисопролол назначался на фоне постоянного применения диуретиков и ингибиторов АПФ. 50% пациентов получали сердечные гликозиды и периферические вазодилататоры (нитраты). Больные были разделены на 2 равноценные группы, не различавшиеся по полу, возрасту и тяжести ХСН. В обеих группах было по 83% больных с ХСН III функционального класса. В исследование включались больные ИБС и дилатационной кардиомиопатией. Всем пациентам лечение бисопрололом начинали с минимальной дозы 1,25 мг. Затем каждые 2 недели доза препарата увеличивалась в 2 раза до достижения максимальной дозы 10 мг. Первоначально планировалось продолжать исследования в течение 3 лет. Однако через 1 год и 3 месяца оно было прекращено в связи с тем, что в группе больных, получавших бисопролол, летальность была достоверно меньше (на 34%), чем в группе плацебо.



При анализе полученных данных было установлено, что в группе больных бисопролола частота случаев внезапной смерти была на 44% меньше, чем в группе плацебо, общее число госпитализаций – на 20% и госпитализаций из-за сердечно-сосудистых обострений – на 36%. При лечении бисопрололом частота побочных явлений была примерно равна таковой в группе плацебо (15%). Таким образом, исследование CIBIS II продемонстрировало высокую эффективность селективного b-адреноблокатора бисопролола у больных с ХСН.

Показано, что благодаря высокой селективности бисопролол не оказывает существенного влияния на углеводный и липидный обмен, поэтому может применяться у больных сахарным диабетом. После двух недель терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови через 2 часа после приема препарата или плацебо: достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группах больных выявлено не было. Допустимость применения бисопролола при бронхообструктивных заболеваниях показана в рандомизированном двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (Dorou, 1986). У 12 пациентов с хроничскими обструктивными заболеваниями легких и стабильной стенокардией показатели бронхиальной проходимости в течение 24 ч после приема бисопролола в дозе 20 мг были сравнимы с таковыми после приема плацебо. Более того, в аналогичном исследовании Chatterjee (1986) не отмечалось ухудшения бронхиальной проходимости после приема бисопролола в дозах 10 и 20 мг даже у больных бронхиальной астмой.

ББ как и другие лекакрственные средства дают побочные действия. Однако, их частота значительно выше при использовании неселективных ББ, чем при использовании селективных. При лечении ББ могут возникать такие явления, как чувство усталости, ухудшение переносимости физической нагрузки, бессонница. Частота импотенции при приеме ББ составляет около 1%, однако те или иные нарушения эректильной функции возникают значительно чаще – примерно в 25% случаев. Исследование, проведенное с бисопрололом, показало, что препарат не только не ухудшает, но даже вызывает улучшение некоторых параметров сексуальной функции у пациентов с длительно текущей АГ. Брадикардия на фоне применения бисопролола может развиться менее чем у 10% больных и всегда устраняется коррекцией дозы препарата.


Бисопролол потенцируют антиангинальное действие нитратов, при этом уменьшается выраженность побочного действия каждого из препаратов (сердцебиение и головная боль – нитраты, брадикардия и похолодание конечностей – b-адреноблокаторы). При сочетании бисопролола с сердечными гликозидами или клофелином потенцируется его влияние на проводимость и ЧСС. Из-за потенцирования воздействий на сердечные проводимость, сократимость и ритм не рекомендуется сочетать бисопролол с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема. Диуретики, антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, α-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов потенцируют гипотензивное действие b-адреноблокаторов. При сочетании бисопролола с ингибиторами МАО возрастает риск развития нарушений проводимости, коллапса или артериальной гипертензии. Поэтому применение b-адреноблокаторов допустимо только через 15 дней после отмены ингибиторов МАО. Одновременный прием эрготамина и бисопролола может приводить к усугублению нарушений периферического кровообращения.

Данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что регулярное и длительное лечение АГ способно не просто снизить АД, но и существенно повлиять на вероятность развития ее осложнений и в конечном счете продлить жизнь больных. ББ в этой терапии по–прежнему играют ведущую роль, свидетельством чего является признание их препаратами первого ряда в большинстве международных и национальных рекомендаций по лечению АГ. При назначении ББ следует отдавать предпочтение препаратам селективного действия, в первую очередь тем, которые можно назначать 1 раз в день, таким как Бисопролол, выпуск которого освоил (впервые в Украине) ОАО «Луганский химфармзавод».