refik.in.ua 1

4.1. ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ: ПРИЧИНЫ И ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ


Повреждение – процесс, проявляющийся нарушением структурной и функциональной организации живой системы, вызванный различными причинами. В наиболее общем смысле повреждение на любом уровне представляет собой такое изменение структуры и функции, которое не способствует, а мешает жизни и существованию организма в окружающей среде. Повреждение является начальным моментом в развитии патологии, внутренней стороной взаимодействия причинного фактора с организмом. В этом смысле термины «этиологический фактор», «болезнетворный фактор» и «повреждающий фактор» являются синонимами.

Любое повреждение проявляется на различных уровнях:

• молекулярном (повреждение клеточных рецепторов, молекул ферментов, нуклеиновых кислот вплоть до их дезинтеграции);

• субклеточном – ультраструктурном (повреждение митохондрий, эндоплазматической сети, мембран и других ультраструктур вплоть до их деструкции);

• клеточном (различные дистрофии из-за нарушения разных видов обмена с возможным развитием некроза по типу рексиса или лизиса клетки);

• тканевом и органном (дистрофические изменения в большинстве клеток и строме с возможным развитием некроза (по типу инфаркта, секвестра и др.);

• организменном (болезнь с возможным смертельным исходом).

Иногда дополнительно выделяют уровень тканевых комплексов, или гистионов, включающих в свой состав сосуды микроциркуляторного русла (артериола, капилляры, венула) и питаемые ими клетки паренхимы, соединительную ткань и терминальные нервные окончания. Морфологически повреждение может быть представлено двумя патологическими процессами: дистрофией и некрозом, которые нередко являются последовательными стадиями (рис. 4.2).

Причины повреждения клетки. Вовлечение клеток во все патологические процессы, происходящие в организме, объясняет и универсальность причин, вызывающих повреждение клеток, которые соответствуют по структуре классификации этиологических факторов болезни вообще (табл. 4.1).


Рис. 4.2. Обратимые и необратимые клеточные повреждения [Cortran R.S. et al. 2000]:

А – нормальная клетка: 1 – ядро; 2 – лизосома; 3 – эндоплазмолитическая сеть; 4 – митохондрии.

Б – обратимое повреждение: 1 – объединение внутримембранных частиц;

2 – разбухание эдоплазматической сети;

3 – дисперсия рибосом; 4 – разбухание митохондрий; 5 – уменьшение плотности митохондрий; 6 – самопереваривание лизосом; 7 – агрегация ядерного хроматина; 8 – выпячивание.

В – необратимые повреждения: 1 – миелиновые тельца; 2 – лизис эндоплазматической сети; 3 – дефект клеточной мембраны; 4 – большая разряженность митохондрий; 5 – пикноз ядра; 6 – разрыв лизосом и аутолиз

Причиной повреждения клетки может стать фактор как экзогенной, так и эндогенной природы. Применительно к клетке наиболее важные механические и физические агенты (механическая травма, колебания температуры окружающей среды и атмосферного давления, радиация, электрический ток, электромагнитные волны); химические агенты (изменение pH, снижение содержания кислорода, соли тяжелых металлов, органические растворители и др.); всевозможные инфекционные агенты; иммунные реакции, генетические нарушения, дисбаланс питания.

Таблица 4.1

Этиологические факторы повреждения клетки

Психогенные факторы повреждения для организма на уровне клеток воспринимаются через вторичные воздействия, которые являются физическими или химическими по своей природе. Например, при эмоциональном стрессе повреждение миокарда объясняется воздействием адреналина и изменением электрической активности симпатических волокон автономной нервной системы.

Общий патогенез клеточного повреждения. С точки зрения развития процессов в самой общей форме повреждения клетки могут проявляться нарушениями клеточного обмена веществ, развитием дистрофии, парабиоза и, наконец, некроза, когда клетка погибает.

Повреждения клетки могут быть обратимыми и необратимыми. Например, обратимым является повреждение лизосом в клетках эпителия кишечника под влиянием эндотоксина микроорганизмов кишечной группы. После прекращения интоксикации лизосомы в поврежденной клетке восстанавливаются. В случае повреждения клеток энтеровирусом повреждение выражается дегрануляцией лизосом, которую может вызвать, например, любая вирусная инфекция.


По своему течению повреждения могут быть острыми и хроническими. Функциональные проявления острого повреждения клетки делятся на преддепрессионную гиперактивность, парциальный некроз и тотальное повреждение (клеточный некроз).

Первое и наиболее общее неспецифическое выражение повреждения клетки при действии любого агента – это нарушение состояния неустойчивого равновесия клетки и среды, являющегося общей характеристикой всего живого, независимо от уровня его организации.

Преддепрессионная гиперактивность (по Ф. З. Меерсону) возникает вследствие обратимого повреждения клетки умеренными воздействиями патогенных факторов. В результате в мембране клетки происходят неспецифическое возбуждение и усиление деятельности органелл, в первую очередь митохондрий. Это приводит к усилению окисления субстратов и синтеза АТФ, сопровождается повышением резистентности клетки к патологическому фактору. Если воздействие этого фактора ограничено, может произойти ликвидация повреждения с последующим восстановлением первоначальной структуры и функции. Считают, что после такого воздействия в генетическом аппарате клетки сохраняется информация о происшедшем воздействии, так что в дальнейшем при повторном действии этого же фактора приспособление клетки значительно облегчается.

В случае парциального некроза поврежденная часть клетки отделяется от функционирующей части вновь образующейся мембраной и уничтожается фагоцитами. После этого структура и функция клетки восстанавливаются за счет гиперплазии субклеточных единиц.

Если повреждающий фактор имеет выраженную интенсивность и время действия, то происходит тотальное повреждение клетки, что приводит к прекращению функции митохондрий, нарушению клеточного транспорта и всех энергозависимых процессов. В дальнейшем происходит массивное разрушение лизосом, выход гидролитических ферментов в цитоплазму и расплавление остальных органелл, ядра и мембран. Фаза острого повреждения клетки, когда еще сохраняется небольшой градиент концентрации ионов между цитоплазмой и внеклеточной средой, называется агонией клетки. Она необратима и завершается некрозом клетки, при этом резкое увеличение проницаемости и частичное разрушение клеточных мембран способствуют доступу в клетку из окружающей среды ферментов, которые продолжают разрушение всех ее структурных элементов.


Специфическое и неспецифическое в повреждении клетки. Специфические повреждения можно усмотреть при анализе любого его вида. Например, при механической травме – это нарушение целостности структуры ткани, при аутоиммунной гемолитической анемии – изменение свойств мембраны эритроцитов под влиянием гемолизина и комплемента, при радиационном повреждении – образование свободных радикалов с последующим нарушением окислительных процессов.

Неспецифическими повреждениями клетки, т. е. мало зависящими от вида повреждающего фактора, являются следующие:

• нарушение неравновесного состояния клетки и внешней среды;

• нарушение структуры и функции мембран: проницаемости и мембранного транспорта, мембранного электрического потенциала, рецепторного аппарата, формы клеток;

• нарушение обмена и электролитного состава клетки и ее отдельных частей;

• нарушение активности ферментных систем клетки (вплоть до ферментативного разрушения клетки);

• уменьшение объема и интенсивности биологического окисления;

• нарушение хранения и передачи генетической информации;

• снижение специфической функции (для специализированных клеток).

Повреждение специфических функций, нужных для организма в целом, прямо не отражается на судьбе клеток, но определяет суть изменений в органах и системах, поэтому рассматривается в курсе частной патологии.

Большинство повреждений на субклеточном уровне имеет неспецифический характер и не зависит от вида повреждающих факторов. Так, например, в миокарде при острой ишемии, воздействии адреналина, отравлении морфином, разлитом гнойном перитоните, облучении наблюдаются аналогичные изменения поврежденных клеток в виде набухания митохондрий и разрушения их мембран, вакуолизации эндоплазматической сети, очаговой деструкции миофибрилл и появления избыточного количества липидных включений. Такие идентичные изменения структур под влиянием различных факторов называются стереотипными.


При одинаковом воздействии на весь орган какого-либо повреждающего фактора обычно проявляется весь спектр возможных состояний клетки от практически нормального и даже усиленно функционирующего до гибели (некроза). Это явление называется мозаичностью. Например, при действии вируса ветряной оспы на клетки кожи некрозы развиваются в виде мелких очагов, образуя характерную сыпь в виде пузырьков (везикул).

Повреждения на клеточном уровне иногда могут иметь специфический характер. Специфические изменения обусловлены внутриклеточной репликацией вируса (с появлением в ядре или цитоплазме включений, представляющих собой или скопления вирусных частиц, или реактивные изменения клеточного вещества в ответ на их репликацию), опухолевым метаморфозом и врожденными или приобретенными ферментопатиями, приводящими к накоплению в клетке нормальных метаболитов в избыточном количестве или аномальных в виде включений.

4.2. ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН

Основной структурной частью мембраны является липидный бислой, состоящий из фосфолипидов и холестерина с включенными в него молекулами разных белков. Снаружи клеточная мембрана покрыта слоем гликопротеидов. К функциям мембраны клетки относятся избирательная проницаемость, реакции межклеточных взаимодействий, поглощение и выделение специфических веществ (рецепция и секреция). Плазматическая мембрана – место приложения физических, химических, механических раздражителей внешней среды и сигналов информационного характера из внутренней среды организма. Информационная функция обеспечивается рецепторами мембраны, защитная – самой мембраной, контактная – клеточными стыками (рис. 4.3).

Способность формировать мембраны является решающей в образовании клетки и ее субклеточных органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проницаемости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки. Повреждение клеточных мембран может быть обусловлено деструкцией их липидных или белковых (ферментных и рецепторных) компонентов.


К патологии клетки могут вести нарушения следующих функций мембран: мембранного транспорта, проницаемости мембран, коммуникации клеток и их «узнавания», подвижности мембран и формы клеток, синтеза и обмена мембран (схема 4.1).

Рис. 4.3. Структура мембраны клетки (схема):

1 –двойной слой фосфолипидов; 2 – мембраные белки; 3 – полисахаридные цепи

Схема 4.1. Общие механизмы повреждения мембран клеток [Литвицкий П. Ф. , 1995]



ис. 4.2. Обратимые и необратимые клеточные повреждения [Cortran R.S. et al. 2000]:

А – нормальная клетка: 1 – ядро; 2 – лизосома; 3 – эндоплазмолитическая сеть; 4 – митохондрии.

Б – обратимое повреждение: 1 – объединение внутримембранных частиц;

2 – разбухание эдоплазматической сети;

3 – дисперсия рибосом; 4 – разбухание митохондрий; 5 – уменьшение плотности митохондрий; 6 – самопереваривание лизосом; 7 – агрегация ядерного хроматина; 8 – выпячивание.

В – необратимые повреждения: 1 – миелиновые тельца; 2 – лизис эндоплазматической сети; 3 – дефект клеточной мембраны; 4 – большая разряженность митохондрий; 5 – пикноз ядра; 6 – разрыв лизосом и аутолиз

Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов, активация мембранных фосфолипаз, осмотическое растяжение белковой основы мембран, повреждающее воздействие иммунных комплексов.

Мембранный транспорт предполагает перенос ионов и других субстратов против избытка (градиента) их концентрации. При этом нарушаются функция клеточных насосов и процессы регуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой.

Энергетической основой работы клеточных насосов являются процессы, зависящие от энергии АТФ. Эти ферменты «вмонтированы» в белковую часть клеточных мембран. В зависимости от вида проходящих по каналу ионов различают Na – K-АТФазу, Ca – Mg-АТФазу, Н – АТФазу и др. Особое значение имеет работа первого насоса, результатом которой является превышение концентрации К+ внутри клетки приблизительно в 20–30 раз по сравнению с внеклеточной. Соответственно этому концентрация Na+ внутри клетки приблизительно в 10 раз меньше, чем снаружи.


Повреждение Na – K-насоса вызывает освобождение К+ из клетки и накопление в ней Na+, что характерно для гипоксии, инфекционных поражений, аллергии, снижения температуры тела и многих других патологических состояний. С транспортом Na+ и К+ тесно связан транспорт Ca2+. Интегральное выражение этих нарушений хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокарда, которая проявляется прежде всего патологией митохондрий.

Известно участие Са2+ в освобождении медиаторов аллергии из лабиринтов (тучных клеток). По современным данным, их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны, разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых каналов. Ионы кальция, проникая в большом количестве внутрь клетки, способствуют освобождению гистамина и других медиаторов из гранул.

Морфологически нарушение проницаемости плазматической мембраны проявляется усиленным образованием ультрамикроскопических пузырьков, что приводит к дефициту поверхности или, напротив, увеличению поверхности за счет мембран микропиноцитозных пузырьков. В отдельных случаях выявляются утолщение и извитость участков мембраны, отделение части цитоплазмы, окруженной мембраной, от клетки. Это свидетельствует об активизации цитоплазматической мембраны. Другим наблюдаемым при электронной микроскопии признаком повреждения мембраны является образование крупных микропор – «брешей», что ведет к набуханию клетки, перерастяжению и разрыву клеточных мембран.

С формой и подвижностью мембраны непосредственно связаны изменения формы и подвижности клетки в целом, хотя при патологии обычно происходит упрощение формы клеточной поверхности (например, потеря микроворсинок энтероцитами).

Отдельного внимания заслуживает патология, развивающаяся при повреждении межклеточных взаимодействий. Поверхность мембраны клетки содержит множество рецепторов, воспринимающих различные раздражители. Рецепторы представлены сложными белками (гликопротеидами), способными свободно перемещаться как по поверхности клеточной мембраны, так и внутри ее. Механизм рецепции является энергозависимым, поскольку для передачи сигнала с поверхности внутрь клетки требуется АТФ. Особый интерес представляют рецепторы, одновременно являющиеся поверхностными антигенами-маркерами определенных типов клеток.


При разных патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) могут изменяться поверхностные антигены, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его доступности со стороны внеклеточного пространства. Например, повреждения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител.

Патология клеточной рецепции ведет к нарушению восприятия информации. Например, наследственное отсутствие апо-Е– и апо-В-рецепторов у клеток печени и жировой клетчатки ведет к развитию семейных типов ожирения и гиперлипопротеинемии. Аналогичные дефекты выявлены при некоторых формах сахарного диабета.

Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток определяются состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических состояниях и болезнях. Клеточные стыки выполняют три главные функции: межклеточную адгезию, «тесное общение» клеток и герметизацию слоя эпителиальных клеток. Межклеточная адгезия ослабевает при опухолевом росте уже на ранних этапах онкогенеза и является одним из критериев роста опухоли. «Тесное общение» заключается в прямом обмене клеток через щелевидные стыки информационными молекулами. Дефекты «тесного общения» играют значительную роль в поведении и возникновении злокачественных опухолей. Нарушения межмембранных связей клеток тканевых барьеров (кровь – мозг, кровь – легкие, кровь – желчь, кровь – почки) ведут к увеличению проницаемости плотных стыков клеток и повышенной проницаемости барьеров.